Esta es la mochila, en formato resumido, de Javier Blesa, quien ha conseguido traspasar la capa protectora del cerebro en macacos y en pacientes de párkinson, sin daños, para administrar fármacos en zonas concretas.

Con motivo del simposio Fronteras en Neurociencia, que organizó la Real Academia Nacional de Medicina de España con motivo de la Semana Cajal, el especialista profundiza en síntomas y cura de una las principales patologías de un mundo envejecido.

—¿Cuál es el origen del párkinson?

—Aún no sabemos con certeza cuál es el origen de la enfermedad de Parkinson. Lo que sí sabemos es que se produce la muerte progresiva de unas neuronas muy concretas, las dopaminérgicas de la sustancia negra, una zona del cerebro esencial para controlar el movimiento. Además, en el cerebro, y también en otros órganos del cuerpo, se acumula una proteína llamada alfa-sinucleína, que forma agregados anormales. Esto ha llevado a pensar que la enfermedad podría empezar fuera del cerebro, quizá en el intestino o en otros órganos, y desde allí propagarse al sistema nervioso, aunque por ahora esto sigue siendo una teoría.

—Más allá de una carencia de dopamina, ¿hacia qué otras explicaciones está apuntando la ciencia?

—Efectivamente, en la enfermedad de Parkinson hay una pérdida importante de dopamina porque mueren las neuronas que la producen. Sin embargo, hoy sabemos que eso es solo una parte del problema. La ciencia está investigando por qué esas neuronas mueren y qué procesos ocurren antes. Se investigan alteraciones en el metabolismo celular, el mal funcionamiento de las mitocondrias, la acumulación anómala de la proteína alfa-sinucleína y la participación del sistema inmunitario. Todo esto sugiere que el párkinson es un trastorno más complejo que afecta a muchos sistemas del organismo.

—Los síntomas característicos, como el temblor, por ejemplo, ¿por qué mecanismos están provocados?

—Los síntomas del párkinson, como el temblor, la rigidez o la lentitud de movimientos, se deben principalmente a la pérdida de dopamina en el cerebro, especialmente en los circuitos que controlan el movimiento. Sin embargo, todavía no entendemos completamente qué circuitos o mecanismos exactos originan cada síntoma. Por ejemplo, el temblor y la rigidez parecen depender de redes distintas. Sigue siendo un tema fascinante y abierto en la investigación actual. También son muy importantes los síntomas no motores, que cada vez están más reconocidos y que tiene relación con la falta de dopamina, pero también de otros neurotransmisores como la serotonina o la acetilcolina.

—Su equipo probó que la protección del cerebro se podía traspasar, aunque durante mucho tiempo se pensó lo contrario. ¿Cómo llegaron a este punto?

—Durante años se han investigado distintas estrategias para atravesar la barrera hematoencefálica, que es una de las grandes limitaciones de la terapia cerebral ya que limita el paso de potenciales fármacos dentro del cerebro. Es un campo con mucha actividad científica: se diseñan moléculas que puedan cruzarla con más facilidad, nanopartículas, nanoanticuerpos (anticuerpos de menor tamaño) o vectores virales para terapia génica capaces de llegar en mayor cantidad al cerebro. El uso del ultrasonido para facilitar ese paso ya se había probado con éxito en numerosos estudios con animales pequeños, pero nosotros conseguimos aplicarlo en animales grandes, de manera focal, controlada y completamente no invasiva, y también en pacientes con enfermedad de Parkinson. Eso demuestra que es posible aumentar la cantidad de terapia génica que llega al cerebro sin necesidad de procedimientos quirúrgicos. Demostramos que es seguro y eficaz.

—¿Se puede extrapolar a otras enfermedades?

—Sí, la apertura de la barrera hematoencefálica ya se ha probado en pacientes con alzhéimer, ELA, enfermedad de Parkinson y tumores cerebrales, demostrando seguridad y factibilidad. El siguiente paso es encontrar moléculas terapéuticas que sean seguras y eficaces para administrar de esta manera

—Lo que hacen ustedes, básicamente, es intentar curar el párkinson. ¿Cree que lo veremos en algún momento?

—Estoy convencido de que sí; nuestro objetivo es avanzar lo más rápido posible para que sea una realidad lo antes posible.

—¿Cuánto influye nuestro estilo de vida en el desarrollo de una enfermedad como el párkinson?

—El estilo de vida influye, aunque la edad avanzada sigue siendo el principal factor de riesgo. Es decir, a medida que envejecemos, aumenta el estrés oxidativo y la vulnerabilidad de las neuronas. Existen también factores ambientales, como la exposición prolongada a pesticidas o a metales pesados, que parece que podrían incrementar el riesgo. Por ejemplo, un estudio reciente asoció un mayor riesgo de párkinson con vivir cerca de campos de golf, probablemente por pesticidas en el agua. Por otro lado, ciertos hábitos parecen proteger, como es el consumo moderado de café, que se ha asociado a un menor riesgo. Como en muchas enfermedades, mantener una alimentación saludable y practicar ejercicio regularmente contribuye a reducir la probabilidad de desarrollarla.

—¿Hay factores de riesgo desconocidos por parte de la población general?

—Creo que los factores que mencioné resumen lo que se conoce de manera general. La edad avanzada es el principal riesgo; la genética también influye, aunque solo un pequeño porcentaje de los casos es claramente hereditario. Los hombres tienen un riesgo ligeramente mayor que las mujeres. Además, la exposición prolongada a pesticidas, herbicidas o metales pesados puede aumentar la probabilidad de desarrollar la enfermedad.

—¿Existen otras enfermedades cerebrales, ya sean de la rama neurológica o psiquiátrica, que nos deben hacer sospechar de párkinson?

—No hay enfermedades que “avisen” de que alguien va a desarrollar párkinson de manera directa, pero algunos trastornos pueden aparecer antes o junto con la enfermedad y generar sospecha. Por ejemplo, los trastornos de la conducta en sueño REM, o ciertos cambios en el olfato, pueden preceder a los síntomas motores. Además, algunos pacientes con párkinson desarrollan depresión, ansiedad o problemas cognitivos, que reflejan que la enfermedad afecta distintas regiones del cerebro más allá de la dopamina. Sin embargo, estas señales son inespecíficas y no significan que cualquier persona con falta de olfato o alteraciones del sueño vaya a desarrollar párkinson.

—¿Cuál es el mayor reto al que se enfrentan en estas enfermedades?

—Hay muchos retos en estas enfermedades. Uno de los mayores es la barrera hematoencefálica, que protege el cerebro, pero también dificulta que los fármacos lleguen en cantidad suficiente a las neuronas afectadas. Igualmente, es importante identificar una diana terapéutica que permita detener la enfermedad o ralentizar su progresión. Y, por último, desarrollar biomarcadores que posibiliten un diagnóstico temprano, ya que, por ejemplo, cuando se diagnostica el párkinson, normalmente, se han perdido alrededor del 60 % de las neuronas dopaminérgicas.

—¿Esta barrera explica que sea tan complicado llegar al cerebro?

—Sí. Es una especie de filtro muy selectivo que impide que muchas sustancias, incluidas muchas medicinas, entren en él. Es fundamental para protegernos de toxinas y patógenos, pero al mismo tiempo dificulta que los fármacos lleguen en la cantidad suficiente a las neuronas afectadas. Por eso muchos tratamientos que funcionan en el laboratorio o en animales pequeños no son igual de eficaces en humanos.