Si la preferencia por los nutrientes afecta la identidad celular y cómo lo hace ha sido un misterio para los científicos durante mucho tiempo, hasta que un equipo de inmunólogos del Instituto Salk reveló un nuevo marco para la complicada relación entre la nutrición y la identidad celular.

Las respuestas llegaron mientras los investigadores exploraban diferentes tipos de células inmunitarias. El sistema inmunitario depende de células T “efectoras” especializadas para combatir los patógenos, pero en infecciones crónicas como el VIH o los cánceres, la activación perpetua de estas células puede convertirlas en células T “agotadas” incapaces de seguir luchando. En el nuevo estudio, los científicos de Salk descubrieron que un cambio nutricional del acetato al citrato desempeña un papel clave en la determinación del destino de las células T, al pasar de células efectoras activas a células agotadas. Este hallazgo destaca cómo los cambios metabólicos influyen en la identidad de las células T y abre vías para intervenciones que mantengan la función inmunitaria.

El descubrimiento de que diferentes nutrientes pueden cambiar la expresión, la función y la identidad de los genes de una célula hace que los científicos comprendan de manera significativa la relación entre la nutrición y la salud celular en todo el cuerpo. También podría ser posible desarrollar nuevas terapias dirigidas a estos mecanismos dependientes de los nutrientes para ayudar a las células T a mantenerse activas y energéticamente optimizadas contra enfermedades crónicas como el cáncer o el VIH.

Los hallazgos fueron publicados en Ciencias: de diciembre 12, 2024.

“¿Conoce el dicho: ‘Somos lo que comemos’? Pues bien, hemos descubierto una forma en la que esto realmente funciona en las células”, afirma el profesor susana kaech, autor principal del estudio y titular de la cátedra NOMIS en Salk. “Esto es realmente emocionante en dos niveles: en un nivel fundamental, nuestros hallazgos muestran que la función de una célula puede estar directamente vinculada a su nutrición; en un nivel más específico, esto arroja nueva luz sobre cómo las células T se vuelven disfuncionales o se agotan y qué podríamos hacer para prevenirlo”.

El metabolismo es un proceso celular central que procesa nutrientes into metabolitos y energíaLos nutrientes proporcionan los recursos para todas las actividades celulares, pero primero deben descomponerse en moléculas más pequeñas llamadas metabolitos. Los metabolitos tienen muchos usos, entre ellos, promover regulación epigenética, un proceso que cambia la forma del ADN de una célula para alterar la accesibilidad de diferentes genes. Los genes que se expresan en una célula en un momento determinado determinan el comportamiento y la identidad de toda la célula.

El equipo se preguntó: ¿podría este cambio en el metabolismo ser responsable de los cambios epigenéticos que convierten a las células T efectoras en células T agotadas? ¿Existe un vínculo entre la nutrición y la diferenciación de las células T agotadas? Uno de los metabolitos más importantes y comunes es el acetil-CoA, que producen tanto las células T efectoras como las agotadas, pero con una diferencia interesante. Las células T agotadas tienden a producir su acetil-CoA utilizando una proteína llamada ACLY que utiliza citrato, en lugar de utilizar una proteína llamada ACSS2 que utiliza acetato.

La actividad preferencial de ACLY que utiliza citrato en células T agotadas y de ACSS2 que utiliza acetato en células T efectoras despertó la curiosidad del equipo, lo que los llevó a investigar genéticamente la producción de estas proteínas metabólicas en ambos subtipos de células T. Descubrieron que la expresión del gen ACSS2 se expresaba más en células T funcionales, pero se reducía drásticamente en células T agotadas en muestras de tejido de ratones y humanos. Por el contrario, los genes ACLY se expresaban de manera similar tanto en células T efectoras como agotadas, con una expresión ligeramente mayor en las células agotadas. Esto sugirió que las células T necesitaban expresar ACSS2 para mantener un estado funcional y que con el agotamiento viene una mayor dependencia de ACLY.

Para verificar sus hallazgos, ingresaron a las células T y eliminaron los genes ACLY y ACSS2 uno por uno, y descubrieron que la pérdida de ACLY aumentaba la actividad antitumoral de las células T, mientras que la pérdida de ACSS2 hacía lo contrario y reducía la eficacia de las células T. Ver estas diferencias en la expresión de ACLY y ACSS2 condujo a una línea de preguntas sobre si el acetil-CoA derivado de estas proteínas podría estar determinando la formación de células T agotadas.

“Nos sorprendió y emocionó descubrir que los tipos de nutrientes que usaban nuestras células cambiaban su expresión genética y sus identidades, lo que significa que tenemos un proceso completamente nuevo dependiente de nutrientes al cual apuntar con terapias que nos equipen mejor para combatir las enfermedades crónicas”, dice Shixin Ma, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el laboratorio de Kaech.

Las células T agotadas estaban abandonando el ACSS2 y dependiendo en gran medida del ACLY, obligándose a utilizar más citrato y menos acetato para crear acetil-CoA, a pesar de la disponibilidad igual de ambos nutrientes. Tras una inspección más detallada, los investigadores notaron que dos grupos distintos de acetil-CoA, por lo demás idénticos, se estaban acumulando en diferentes lugares del núcleo (donde se almacena el ADN de la célula), en función de si se derivaba del acetato a través del ACSS2 o del citrato a través del ACLY. A continuación, cada grupo específico de nutrientes se vinculó a acetiltransferasas de histonas únicas, que son proteínas que remodelan el ADN e influyen en qué genes se expresan para cambiar el comportamiento y la identidad celular.

En una especie de efecto dominó, el nutriente original en última instancia determinaba el destino de las células T: (1) la enzima metabólica (ACSS2 o ACLY) determinaba el nutriente utilizado, (2) la enzima metabólica determinaba la ubicación del acetil-CoA, (3) la ubicación del acetil-CoA determinaba qué histonas acetiltransferasas modificadoras de genes se activaban, y (4) esas histonas acetiltransferasas mantenían la identidad de la célula T efectora o alentaban el cambio a la identidad de la célula T agotada.

Este nuevo vínculo entre la nutrición y la identidad celular ofrece una nueva explicación para el agotamiento de la identidad de las células T y, a su vez, ofrece una multitud de nuevos objetivos para futuras terapias que podrían mantener a las células T activadas durante más tiempo.

“En verdad, este es un concepto radical que no se había visto antes”, dice Kaech. “Estamos viendo consecuencias claras en la identidad y función celular en función de las preferencias de nutrientes de las células. El impacto de estos hallazgos no se limitará a la inmunoterapia y la inmunología;Cada tipo de célula del cuerpo “Utiliza estos procesos metabólicos, por lo que pueden surgir muchos otros descubrimientos e innovaciones terapéuticas de lo que hemos encontrado”.

Otros autores incluyen a Thomas Mann, Steven Zhao, Bryan McDonald, Yagmur Farsakoglu, Lizmarie Garcia-Rivera, Filipe Araujo Hoffmann, Shihao Xu, Victor Du, Dan Chen, Jesse Furgiuele, Michael LaPorta y Emily Jacobs de Salk; Michael Dahabieh, Lisa DeCamp, Brandon Oswald, Ryan Sheldon, Abigail Ellis y Russell Jones del Instituto Van Andel; Won-Suk Song y Cholsoon Jang de UC Irvine; H. Kay Chung de Salk y la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill; Longwei Liu y Yingxiao Wang de la Universidad del Sur de California; y Peixiang He de UC San Diego.

El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (R01 AI066232, R21 AI151986, R01 AI165722, R01 AA029124, EB R01 029122, GM R35 140929, K00CA222741, P30 CA01495, S10-OD023689, S10 OD034268, P30 AG068635, T32CA009370), la Fundación Chapman y el Helmsley Charitable Trust, la Fundación de la Familia Paul G. Allen, el Instituto Van Andel, la Fundación de la Asociación Estadounidense para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas, la Fundación Edward Mallinckrodt Jr., el Instituto de Investigación del Cáncer, la Fundación de Investigación del Cáncer Damon Runyon y una Beca Postdoctoral Scholar del Fondo Salk Pioneer.

DOI: 10.1126/ciencia.adj3020