El hallazgo abre la puerta a vacunas de ARNm más eficaces con dosis potencialmente menores y menos efectos secundarios, gracias a una administración mucho más dirigida del material genético.

El trabajo, publicado en el Journal of the American Chemical Society, describe cómo el equipo modificó el llamado lípido ionizable, un componente clave de estas nanopartículas que permite que el ARNm penetre en las células. “Cuantas más partículas lleguen a los ganglios linfáticos, menos partículas necesitará cada dosis”, explica Michael J. Mitchell, profesor asociado de bioingeniería y autor principal del estudio.

En modelos animales, las nuevas nanopartículas, bautizadas como “aroLNP” por incorporar una estructura química en forma de anillo aromático en el lípido ionizable, demostraron una distribución radicalmente distinta. En comparación con la formulación de LNP utilizada en la vacuna de Moderna frente a la COVID-19, estas partículas enviaron al menos diez veces menos ARNm al hígado, manteniendo niveles similares de llegada a los ganglios linfáticos, el lugar donde realmente se activa el aprendizaje del sistema inmunitario.

Este avance no se limita al ámbito de las vacunas infecciosas. Según Mitchell, la precisión lograda podría resultar clave para otras terapias basadas en ARNm, como las vacunas oncológicas o los tratamientos para enfermedades autoinmunes. “Una administración más precisa de nanopartículas nos brinda un nuevo nivel de control sobre la activación inmunitaria”, señala el investigador.

El motivo de este interés por los ganglios linfáticos tiene que ver con su papel central en la respuesta inmune. Estos pequeños órganos, distribuidos por todo el cuerpo, funcionan como auténticos centros de entrenamiento donde las células inmunitarias aprenden a reconocer amenazas. Allí es donde los fragmentos de patógenos —los antígenos— son presentados para enseñar al sistema defensivo qué debe atacar.

Las vacunas de ARNm aprovechan precisamente este mecanismo natural al introducir instrucciones genéticas para producir un fragmento inofensivo del patógeno. Incluso sin enfermedad, esta exposición entrena al sistema inmunitario para futuras infecciones. “Los ganglios linfáticos son clave en este proceso”, explica Hannah Yamagata, estudiante de doctorado en bioingeniería y primera autora del estudio. “Ahí es donde la vacuna de ARNm enseña al sistema inmunitario contra qué debe protegerse”.

Sin embargo, las formulaciones actuales de LNP no siempre son tan selectivas como se desearía. Parte del ARNm acaba distribuyéndose de forma inespecífica por otros órganos. “Incluso con las vacunas de ARNm de eficacia comprobada, no todas las nanopartículas llegan a los ganglios linfáticos”, añade Yamagata. “Si logramos que el proceso de administración sea más preciso, podríamos reducir la dosis necesaria para lograr la inmunidad”.

ANILLOS AROMÁTICOS: LO QUE SE ESCONDE DETRÁS DE ESTA MEJORA

La clave de esta mejora está en los llamados anillos aromáticos. En química, el término no tiene que ver con el olor, sino con una estructura estable de átomos dispuestos en forma de anillo que influye en el comportamiento de las moléculas. Investigaciones previas habían mostrado que añadir ciertos compuestos aromáticos mejoraba el rendimiento de las LNP. El equipo de Penn decidió explorar si otras configuraciones similares podían ofrecer ventajas adicionales.

“Pequeños cambios en la estructura molecular pueden alterar drásticamente el comportamiento de las nanopartículas”, explica Marshall Padilla, investigador postdoctoral y coautor del trabajo. Los científicos crearon así una biblioteca de lípidos ionizables con anillos de benceno y variaciones mínimas en la posición de distintos grupos químicos. Además, incorporaron enlaces disulfuro biorreducibles, capaces de romperse dentro de las células, una modificación asociada a menor toxicidad y mejor rendimiento. “Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que se combinan anillos aromáticos y enlaces disulfuro biorreducibles de esta manera dentro de nanopartículas lipídicas”, afirma Padilla.

Para comprobar el comportamiento real de estas nuevas partículas, el equipo encapsuló ARNm de luciferasa, una proteína luminiscente que permite rastrear dónde se libera la carga genética al observar el brillo de los órganos. “Inicialmente, solo intentábamos crear lípidos con mejor rendimiento”, relata Yamagata. “Cuando analizamos hacia dónde se dirigían las LNP, el cambio, alejándose del hígado, fue sorprendente”.

Las aroLNP no solo redujeron de forma drástica la llegada al hígado, sino que multiplicaron entre cinco y diez veces la proporción de administración hacia los ganglios linfáticos frente a ese órgano. Lo relevante es que esta redirección no mermó la capacidad de inducir respuesta inmune: en modelos vacunales, generaron niveles de anticuerpos comparables a los obtenidos con formulaciones ya aprobadas clínicamente. Además, provocaron aumentos mínimos de citocinas proinflamatorias sistémicas, asociadas a efectos secundarios como fiebre o fatiga.

“Lo emocionante es que pudimos redirigir la trayectoria de las partículas sin perder potencia inmunitaria e incluso reduciendo los efectos secundarios”, destaca Yamagata. “Esto sugiere que podemos diseñar vacunas más precisas, mejor toleradas y más eficaces”. De cara al futuro, Mitchell insiste en el potencial de este enfoque para terapias que requieren ajustar con exactitud la respuesta inmune: “En realidad, se trata de precisión. Si podemos controlar adónde va el ARNm en el cuerpo, podremos empezar a adaptar las respuestas inmunitarias de forma más deliberada, ya sea aumentándolas, disminuyéndolas o dirigiéndolas hacia un objetivo específico”.